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老货收藏—sony s9000es
这是1999年左右的索尼旗舰DVD播放器，s9000es。凡是带es的都是好东西。机器重26斤左右，售价越13000元。用料扎实。效果没的说。当年流行dvd的时代，这个就是顶级了。可以播放sacd，但不能读盗版和刻录碟。dvd还锁区。机器有个通病，驱动板容易坏，不读碟。任何一个地方有故障就不开机，开机就保护。现在闲鱼价格看成色1500-2000元一台。可惜dvd基本淘汰了，只能用这个机器来放sacd和cd盘。由于不能播放盗版，sacd盘很贵啊，所以这机器就成鸡肋了，食之无味弃之可惜。几十年后留着当摆件，可以布置成怀旧风格的餐厅旅馆之类的。
惠普遭遇电池门事件 多次出售PC业务至今难寻接盘侠
在苹果因电池问题引发“降速门”后，惠普笔记本电池也被发现存在融化风险。日前，惠普宣布在2018 年1月份对特定笔记本计算机和移动工作站电池实施全球自愿安全召回和更换计划，具体召回对象为2015年12月份到2017年12月份惠普在全球销售的部分笔记本计算机。
惠普公司内部人士表示：“目前召回计划正在有序进行中，中国符合召回条件的产品也在此次召回范围之内。”
有报道称，美国消费者产品安全委员会出具的8份调查报告显示，惠普电脑所用电池存在过热，融化以及烧焦的风险。
虽然惠普此次召回隐患笔记本为主动行为，但惠普笔记本因质量问题近年来多次被央视等媒体曝光。
惠普无暇顾及PC业务
曾多次计划出售
本次惠普召回的电池可能是安装在电脑中被售出，也可能是作为替代品单独销售的。
据了解，在2015年12月份至2017年12月份，大约2600个中国生产的电池被销往加拿大，5万个被销往美国，1900个被销往墨西哥。而目前惠普已经启动了全球召回计划。
惠普官网声明显示，此次被找回的笔记本电池可能存在过热隐患，给客户带来火灾和燃烧危险。在过去两年中，包括HPProBook64x（G2和G3）、HPProBook65x（G2和G3）、HPx360310G2、HPENVYm6、HPPavilionx360、HP11等型号笔记本都使用了这些可能存在隐患的锂电池。
目前，美国和加拿大地区的召回公告已经公示在了美国消费者安全委员会官网，两地统计约50000台。惠普方面表示，当任何零件有安全疑虑时，HP将积极地与美国消费者产品安全委员会共同合作执行各项回收计划。
不过，这不是惠普第一次因电池问题召回电脑，2016年1月14日以及2017年1月份，惠普就曾因为电池问题召回过其销售的电脑，且电池问题已多次引发安全事故。惠普公司表示将派技术人员帮助用户更换电池，但没有就引发电池过热的原因提供任何技术解释。
虽然此次惠普召回存在隐患的笔记本是主动行为，但实际上惠普笔记本已多次被媒体报道存在质量问题，且其PC业务的发展呈现停滞的状态。
在2010年的央视315晚会上，惠普两个型号（V3000和DV2000）的笔记本“出了名”。央视通过暗访曝光这两款笔记本频频出现黑屏故障，并指出惠普在这两款产品上没有做到合格的保修服务。央视方面表示，在2009年一年时间里，12315热线和各地消费者协会都收到大量针对DV2000和V3000笔记本电脑的投诉，而很多问题都是黑屏和无法开机。
惠普随后对此事回应称，将延长这些笔记本的保修服务，并考虑进行补贴。
但在该事件发生后，昔日的全球最大PC制造商惠普就从中国PC出货量第一的宝座上跌落。在近几年里，惠普在全球市场的销量迅速下滑，PC业务快速收缩。
惠普曾几度为其PC业务寻找买家，但是因价格谈不拢而作罢。惠普通过几年的整合和转型，欲变身云计算公司，并将大量精力放在了云计算、企业级业务上。
“近几年，惠普一直认为其未来核心的竞争力在B2B，其将很多时间和精力放在云计算等领域，对传统PC业务则一直是维持心态。惠普的PC业务已缺乏研发能力，更多的是依靠其多年建设的品牌影响力来支撑和维持。”产业经济观察家梁振鹏表示。
“电池门”事件频发
品牌影响力大幅削减
近期，电子产品电池发生爆炸事件时有发生，其中不乏知名品牌三星等。三星Note7的电池爆炸事件曾在业界引发一波舆论热潮，而苹果也在近期深陷“电池门”事件危机之中。电池成为这些科技巨头的关键命门。
在过去一年里，消费者频频反映随着系统更新，会遇到手机“遇热、遇冷”会意外关机、手机变慢或者变卡了等问题，外界开始质疑苹果通过系统更新故意降低旧款iPhone性能而迫使用户更换新机。在众压力下，苹果公司发布道歉声明承认了其确实降低了电池性能不佳的旧iPhone的运行速度。其称系统更新导致用户特定情况下iPhone变慢了，这是“为了化解电池老化造成意外关机等问题”采取的措施。
不过外界的怒气并未随着苹果公司的“坦诚”而消失，近日苹果“电池门”事件持续发酵，用户认为苹果“在用户不知情下擅自降低旧款iPhone性能”属于欺骗消费者行为，美国部分消费者已在加州、纽约州和伊利诺伊州等地方法院请求进行集体诉讼，维护自身合法权益。
家电业营销专家洪仕斌认为：“苹果隐瞒了电池质量的缺陷，对消费者的知情权构成了侵犯，同时让其品牌形象迅速崩塌。而显然夏普已经意识到这个问题的严重性，选择对问题产品主动召回。”
“苹果、惠普的电子产品频频出现质量问题，说明在消费电子产业发展过程中，产品的品质、工艺质量、可靠性等基础问题，在概念满天飞的同时并没有得到改善和解决。苹果、三星、惠普等大型科技巨头在企业运营过程中应将产品的工艺质量及品质放在第一位，但显然其并未做到。其采取霸王条款等行为追求利润最大化，是缺乏社会责任感和诚信的表现，这些国际品牌的影响力将大幅削减。”梁振鹏认为。
本文源自证券日报
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2019全球在研治疗慢乙型肝新药 研发进展盘点！
目前全球约有2.57亿慢性乙肝病毒感染者，主要集中在东亚，南亚，拉哈拉以南的非洲等地区，每年约有88.7万人死于HBV感染，其中肝硬化和原发性肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma）的病死率分别占30%和45%，慢性乙肝病毒感染已成为全球重要的公共卫生问题。据估计，我国慢性乙肝病毒感染者约有7000万，其中慢性乙型肝炎患者约2000万~3000万。而我国每年新发肝癌病例约占据全球的59%，有别于国外发达国家肝癌多由非病毒性肝炎所致，我国绝大多数肝癌病例由乙肝病毒感染和丙肝病毒感染所致。随着便捷使用且治愈率极高的直接作用抗病毒药物（DAA）的面世及普遍使用，尤其是近期我国将泛基因型丙肝药物通过国家药品谈判将其纳入医保支付范围后，我国丙肝患者治疗负担将极大降低，有助于世界卫生组织（WHO）“2030目标”完成，而慢性乙型肝炎治愈则仍有待基础研究和药物研究的重大突破。
自1965年美国科学家巴鲁克.布隆伯格（Baruch S. Blumberg）发现澳大利亚抗原（HBsAg，即乙型肝炎表面抗原）至今已半世纪有余，人们对乙型肝炎病毒（HBV）病原学、流行病学和预防、自然史和发病机制、实验室检测以及临床治疗等方面都进行了深入研究并取得重大进展。预防性乙肝疫苗的普遍使用使乙肝病毒感染率极大下降，而随着干扰素及核苷（酸）类似物相继获得批准用于乙肝型肝炎的治疗，乙型肝炎进展至肝纤维化、肝硬化及肝癌等疾病的发病率也有一定程度降低。
干扰素类药物以聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）、聚乙二醇干扰素α-2b和普通干扰素为代表，国内获批上市的乐复能(Novaferon)属于干扰素类药物；
核苷（酸）类似物代表药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、Levovir (Clevudine)、Besivo (besifovir) 、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺 （TAF）。
但这两类药物均无法彻底清除病毒，治愈率有限，多数使用口服类药物的患者需要长期用药甚至终生用药。乙肝病毒从进入人体到附着到肝细胞并进入肝细胞中以及在肝细胞内组装再释放到血液过程涉及多重步骤（参见下图）。目前可用药物通过作用病毒生命周期其中某一步骤或通过一定的免疫调节起作用，实际临床效果有限。因此，开发新型作用方式药物以实现当前学界普遍认可的功能性治愈甚至彻底治愈成为当务之急。新型治疗药物将靶点瞄向乙肝病毒复制全生命周期，包括靶向乙肝病毒进入肝细胞、HBx蛋白、cccDNA形成、pgRNA、HBsAg形成和分泌等，以及一些直接靶向宿主因素新型疗法。处在临床前研究阶段药物甚多，已进入人体临床研究阶段药物也不少。以下仅就2019年有公开进展报道的在研乙肝新药进行简要介绍：
1. 核苷（酸）类似物（Nucleos(t)ide Analogues）核苷（酸）类似物通过抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，同时竞争性抑制核苷酸进入病毒DNA链，终止病毒DNA链的延长，干扰病毒DNA的合成，从而发挥抗病毒作用。目前已获得批准上市的口服药物多属于该类药物，国内外仍有不少企业在从事该类药物研发，但多数在研药物主要集中在替诺福韦（TFV）前药、阿德福韦前药以及克拉夫定前药，代表性的有海普诺福韦（HTS）、HS-10234片、TXL (CMX 157)、甲磺酸帕拉德福韦和ATI-2173等。该类药物在研仿制药情况在此不详谈。
1.1 海普诺福韦（HTS）
海普诺福韦（HTS）为西安新通药物研究有限公司和广州奇方药业有限公司共同申报的1.1 类新药，该药已于2018年年底获得批准进入临床研究， 2019年未见进一步公开临床试验信息披露。该药为西安新通在其具有自主知识产权的国家“十三五”重大新药创制“HepDirect”技术平台基础上研制的第二代乙肝靶向新药，属于替诺福韦前药，能靶向性地将药物活性产物投放到肝脏，浓集于肝脏，达到增效减毒作用。大鼠研究表明，该药的肝肾比是替诺福韦的13.4倍，在具有更强和更持久疗效的同时，可以显著改善肾功能和骨骼安全参数。动物药理研究显示，相比替诺福韦，海普诺福韦的用量更小，停药后二周病毒无明显反弹。
1．2 HS-10234
HS-10234是豪森药业自主研发的抗病毒1.1类创新药，是新一代单磷酰胺单酯类的替诺福韦前药，在血浆中非常稳定，有望成为一种既能提高疗效又能降低毒性与副作用的新型替诺福韦前药，目前该药正进行多中心随机双盲双模拟阳性药对照的Phase III期临床研究。
1．3 甲磺酸帕拉德福韦片
甲磺酸帕拉德福韦是西安新通公司采用 HepDirectTM 技术开发的一款阿德福韦（PMEA）前药，该药提高了抗病毒效率，抗耐药性更强，同时解决了阿德福韦酯肾毒性大的问题。目前该药已经完成 Phase Ⅱ 期临床研究，西安新通已委托博济医药开展甲磺酸帕拉德福韦片Ⅲ期临床研究，依据用药24周Ⅱ期数据结果，甲磺酸帕拉德福韦片45mg 剂量组可用为Ⅲ期临床试验剂量组。本品预计2021年推向市场。Ⅱ 期临床研究结果显示，HBeAg 阳性（HBV DNA≥20000 IU/ml）或阴性（HBV DNA≥2000 IU/ml）未经治慢乙肝受试者使用甲磺酸帕拉德福韦（Pradefovir）30mg、45mg、60mg、75mg 每日一次，用药24周后 HBV DNA 相较于基线水平分别下降为 5.4、5.34、5.33、5.4 log。血清HBV DNA检测不到（< 29IU/mL)的受试者百分比分别为25.58%、54.55%、44.74%、56.1%。病人耐受性良好，不良事件轻微（多为1级），整个试验未发生与药物相关的SAE；常见不良事件：胆碱脂酶降低（45%），CK-MB升高（31%），血磷降低（8%），中性粒细胞降低（5%)；未见明确的核苷类药物常见的肾脏影响、骨骼影响。
1.4 TXL (CMX 157)
TXL (CMX 157) 是 ContraVir 公司跟 Chimerix 公司在2014年9月达成的临床开发和商业化战略合作项目，该药是一种新型的无环核苷膦酸酯替诺福韦(TFV)前体药物。药物通过酯化作用将TFV转化成部分类脂，再借助细胞的自然脂类吸收路径，使口服生物利用度和细胞靶向作用获得提升，药物在细胞内通过将CMX157转化成TFV二磷酸的形式发生作用。2018年3月TXL (CMX 157)获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予用于儿童（0至11岁）慢乙肝治疗的孤儿药资质。该药已经基本完成 Phase II 期临床并在确定最佳的用药剂量，在跟富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）进行对照的 II 期研究中该药的安全性和耐受性良好，不良反应发生率和实验室检查结果异常两者相似，没有因药物严重不良反应而停药的事件发生，没有剂量限制性毒性或剂量依赖不良反应事件。据公开消息显示，国内南京天海医药科技有限公司有对CMX157（TXL）及其类似物的合成展开研究工作。但很不幸的是，2019年4月，Chimerix 宣布 ContraVir 终止CMX157 项目的合作。由此，Chimerix 重新获得 CMX157 的全球所有权，而Chimerix 是否会继续开发 CMX157 或跟其他公司联合开发目前未见公开消息。
1.5 ATI-2173
ATI-2173是由Antios Therapeutics 公司研发的一款肝靶向的克拉夫定（CLV）氨基磷酸酯前药，该款药物设计旨在增强抗HBV活性，同时减少全身性克拉夫定（CLV）暴露。Antios Therapeutics曾将克拉夫定（CLV）推进至人体临床试验，观察到临床暴露时间超过8个月（中位数18个月）时，受试者出现可逆性骨骼肌病，于是公司决定暂时停止克拉夫定（CLV）的人体临床开发。Antios Therapeutics 公司继续在原代人肝细胞和肝细胞系中对该药进行体外研究，在食蟹猴中进行肝摄取量研究。结果显示ATI-2173 在 HepG2.2.15 细胞中的抗 HBV EC50 为 1.71μM，CC50> 100μM。原代人肝细胞中的 EC50 下降了1000倍，降至1.31 nM，且没有细胞毒性证据。在不同检测系统中，克拉夫定（CLV） HBV 的 EC50 值介于 0.02μM 至 0.84μM 之间。体外环境中，在人血清浓度增加的情况下，ATI-2173的血清蛋白结合率低，EC50 值也呈现低倍数改变。体外耐药性研究证实了该药跟拉米夫定和替比夫定存在交叉耐药性，但与替诺福韦（TDF）或HBV衣壳抑制剂无交叉耐药性，而在早期的体外联合研究中，克拉夫定（CLV）与替诺福韦（TDF）和恩替卡韦（ETV）具有协同作用。在食蟹猴中测得的肝脏提取率为 82％。目前研究人员正在进行 ATI-2173与替诺福韦（TDF）、恩替卡韦（ETV）和HBV衣壳抑制剂的联合研究。
2. RNA干扰（RNAi）类药物（Silencing RNA’s (siRNAs)）RNA干扰（RNAi）技术由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello两位教授于上世纪90年代首次发现，两位美国人也因在RNAi机制研究中的突出贡献获得2006年的诺贝尔生理及医学奖。自诞生至今已有两款（分别是patisiran和givosiran）采用该技术的药物获批上市，并且均出自Alnylam 公司之手。该项技术是研究人员在研究秀丽新小杆线虫（C. elegans）反义RNA（antisense RNA）过程中发现的，是一种生物在进化过程中高度保守的、由双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）介导的同源RNA高效特异性降解现象。针对慢乙肝治疗的RNAi主要靶向乙肝病毒的前基因组RNA（pgRNA）和mRNA水平。近年有较多有关该项技术用于乙型肝炎病毒感染的治疗研究探索，现有多款采用RNAi技术的药物进入人体临床试验。该类代表性药物有ARO-HBV(JNJ-3989)、Vir-2218（ALN-HBV02）、RG6004(RO7062931、HBV LNA)、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、STSG-0002注射液、BB-103和Lunar-HBV等。
2.1 ARO-HBV(JNJ-3989)
ARO-HBV(JNJ-3989)是由Arrowhead Pharmaceuticals公司采用靶向RNAi分子的独家专利TRiMTM技术开发的一款RNAi疗法药物，2018年年底Arrowhead 宣布与强生旗下杨森制药公司（Janssen Pharmaceuticals）进行合作研发。
该药进行至Phase IIb期临床试验，已完成的Phase IIa期临床中，队列 2b–5b受试者 (n = 4, e 抗原阳性或阴性, NUC 治疗或未经治)每月接受一次 100, 200, 300 或 400 mg JNJ-3989 用药，共3次。队列 8, 9 受试者（ n = 4，e 抗原阳性NUC未经治患者和经治患者）接受 300 mg 每月一次 JNJ-3989 用药，共3次。
已报告的部分用药后数据显示 HBsAg 的平均最大 log10降幅为：队列 2b–5b 分别为 100 mg 1.9logs, 200 mg 1.7logs, 300 mg 1.7logs ，400 mg 2.0 logs，队列 8为 2.3 logs，队列 9 为 2.5 logs。更频繁的给药（每周或每两周一次）（队列6,7,10,11）没有增加 HBsAg 敲低的速度或程度。没有报告严重的AE或终止治疗事件。注射部位AE（均为轻度）在171次注射中发生~12％。JNJ-3989（皮下200mg，在第1、29和57天用药）+JNJ-6379（口服 250mg，每天一次，连续12周）+ NA（每天一次） 的三联疗法研究结果显示，12名慢乙肝患者在用药后第85天（不完整数据）（n = 12）的平均 HBsAg（SE）log10 降低为1.4（P=0.12），第113天为1.8（P=0.11）。第1天时 HBV DNA> 1000 IU / mL 的患者（n = 6，3.7–7.7 log10 IU / mL）用药后所有患者的 HBV DNA 均迅速下降。9名受试者的 HBV RNA 仍可以检测到（第一天时，1.75-7.5 log10 IU / mL）； 6例在第29天时已经处于定量下限。第一天时 HBeAg（n = 4）和 HBcrAg（n = 8）阳性患者的上述参数均出现降低。研究没有关于具有显著临床迹象的生命体征/ ECG /血液学/化学的死亡，停药，严重或严重不良事件（AE）的报道。唯一值得注意的实验室检查结果为1级暂时性孤立性ALT升高（n = 5，57-118 U / L）的报告，可能是治疗反应性发作。目前该药已经获得国家药监局批准在国内开展临床试验。
2.2 Vir-2218（ALN-HBV02）
Vir-2218 是 Alnylam 公司采用 ESC+GalNAc共轭递送技术平台开发的一款用于慢乙肝治疗的 RNAi 新药，之前称为ALN-HBV02，公司将其授权给Vir Biotechnology 进行临床开发后改名为 Vir-2218 。VIR-2218 是一款通过皮下注射给药的药物，设计初衷旨在有效沉默所有HBV RNA转录物，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。已公布的Phase I/II期临床研究初步研究数据表明，在健康志愿者单次给药剂量最高达600mg时受试者依然表现出良好的耐受性，在慢乙肝患者中给于 20 mg, 50 mg, 100 mg 或 200 mg 各两次剂量该药表现出良好的耐受性。初步数据还显示，在 20mg 至 200mg 的剂量范围内，慢乙肝患者的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）显著降低。国内腾盛博药已将 VIR-2218 引进到国内开展临床试验，并已递交开展临床试验申请。
2.3 RG6004(RO7062931、HBV LNA)
RG6004 是 Roche 公司采用锁核酸（LNA）技术开发的一款针对慢乙肝治疗的在研RNAi药物，根据公开消息显示该款药物正在进行 Phase I/II 期临床试验，并且国内也有临床试验在开展，还未开始招募受试者。目前未见更多有关该药详细公开信息以及临床数据报道。
2.4 ARB-1467
ARB-1467 是 Arbutus 公司使用独有的脂质纳米颗粒（LNP）递送技术开发用于慢乙肝治疗的一代 RNAi 药物，该药含有三个双链小干扰RNA（siRNA）脂质纳米颗粒（LNP），通过靶向乙肝病毒基因组中的三个不同位点，以实现抑制由 cccDNA 和整合DNA产生的HBV蛋白的转录，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。据此前公布的Phase 2a/2b期临床研究结果，队列1-3（共24例，含对照受试者）中受试者（使用口服抗病毒药稳定控制病毒的慢乙肝患者）每月用药一次，共3剂，队列4为每两周用药一次，共5剂。队列1-3中持续用药患者的 HBcrAg 和 HBsAg 降低较多，6/11 对象的 HBsAg 降低大于 1 log，其中队列2 以 0.4mg/kg 的用药剂量观察到的 HBsAg 下降幅度要比 0.2 mg/kg 用药剂量的队列1更大。队列4（12名受试者）所有患者均经历血清乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降，平均下降 1.4 log10（最大下降2.7 log IU/mL），比之前每月用药一次的队列1-3患者下降幅度大，12名患者中有7名达到预定的应答标准（血清 HBsAg 下降至少1个log10 且血清HBsAg水平低于1000 IU/mL）。Arbutus 公司曾推进该药与替诺福韦和PEG-IFN联合用药进行为期30周的临床试验，已有6名受试者完成入组并用药，或许因最终结果可能无法达到预定研究目标，Arbutus 公司决定终止了该药的临床研究。
2.5 AB-729
AB-729 是 Arbutus 公司采用 GalNAc 肝细胞靶向技术开发的一种皮下注射用药，有望每月给药一次即可满足临床需求，属于第二代RNAi制剂，临床前研究显示该药可覆盖所有HBV转录物，减少所有病毒抗原（包括HBV RNA，HBeAg 和 HBsAg ）并抑制HBV复制，还可实现有效且持久的HBsAg降低。2019年6月该药获得监管部门的批准开展Phase Ia/Ib 期临床试验，公司预计在健康志愿者和慢乙肝患者中的安全性和有效性数据将会在2020年一季度获得。
2.6 DCR-HBVS
DCR-HBVS 是 Dicerna 公司开发的一款针对慢乙肝治疗的RNAi疗法药物，DCR-HBVS 由单个 GalXC 分子组成，通过靶向HBV信使RNA（mRNA）并导致HBV感染小鼠模型中循环HBsAg降低超过 99％。表明DCR-HBVS 能诱导肝内和血清HBsAg 的长期清除，以及持续的HBV DNA抑制。目前该药已经进行 Phase 1 期临床试验且首位受试者已经开始用药。Roche 公司于2019年10月底跟Dicerna 公司达成合作许可协议，以使用 Dicerna 专有的 GalXC RNAi 技术平台开发慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染治疗的新疗法，此次合作将专注于治疗药物 DCR-HBVS 的全球开发和商业化。
2.7 STSG-0002
STSG-0002注射液是由舒泰神（北京）生物制药开发的一款用于慢乙肝治疗的 RNAi 疗法制剂。采用重组腺相关病毒（rAAV）作为递送载体，将目的基因序列导入细胞转录生成shRNA，shRNA在细胞质中剪切为单链siRNA，随后通过RNAi机制，特异性地沉默HBV复制相关的pgRNA和HBV蛋白表达相关的sRNA，阻断HBV病毒复制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。STSG-0002具有明显嗜肝性，单次静脉给药（每月一次）可在肝细胞内长期表达siRNA。在HBV转基因小鼠模型进行的临床前研究中，STSG-0002注射液在给药后的第一个检测时间点（给药后7天）即表现出对血清中HBV DNA滴度的明显抑制效果，该抑制效果在整个实验观察期中保持稳定，直到最后一个检测时间点（给药后252天）未见HBV DNA滴度反弹。STSG-0002注射液给药组在给药后第一个检测时间点（给药后7天）出现血清中HBsAg和HBeAg的显著下降，该指标在给药后14天左右达到最低值且在后续检测中维持相对稳定（中、高剂量组可降低HBsAg至基线水平且稳定维持在这一水平直至实验结束），直至最后一个检测时间点（给药后252天）未见血清中HBsAg和HBeAg显著反弹。针对给药9个月后动物解剖后的肝脏相关检测发现，STSG-0002对肝脏细胞中HBsAg和HBeAg同样表现出与血清中相关指标类似的显著抑制效果。目前该药已经获得国家药品监督管理局批准开展临床试验。
2.8 BB-103
BB-103 是 Benitec 公司采用封闭末端线性双链（Closed-Ended Linear Duplex，CELiD）DNA载体药物递送技术开发的RNAi疗法药物，公司将该药物在HBV小鼠模型中进行验证，用药第70天，CELiD DNA导致血清 HBV DNA 降低1.75log（低于LLOQ）。与对照组相比，CELiD DNA 使血清 HBsAg 降低 1.89 log ， HBeAg 降低 0.89log （均低于LLOQ）。 在整个70天的实验中，HBV病毒载量持续下降，血清HBV参数没有反弹。该药2019年并未有更多公开信息披露且仍处在临床前研究阶段。2.9 Lunar-HBVLUNAR-HBV 是 Arcturus公司跟强生公司旗下杨森联合开发的一款针对慢乙肝治疗的药物，是一种3个UNA寡聚物的组合，靶向所有的HBV转录物并涵盖所有的公开的HBV序列，是迄今为止报道的单一药剂中HBV基因型覆盖最全面的。LUNAR-HBV在HBV感染的人肝细胞和两种HBV感染的小鼠模型中显示出有效的抗HBV活性，单次注射导致了HBsAg减少1.7 log，HBV DNA减少1.2 log。3个UNA寡聚物的组合也使病毒耐药性发生的可能性最小化。基于其有效的降低HBxAg和其他病毒产物，以及重新激活抗病毒免疫的潜力，LUNAR-HBV有可能成为新一代HBV疗法的基石。该药仍处在临床前研究阶段，2019年未见有任何公开进展报道。
3. 病毒进入抑制剂(entry inhibitor )HBV必须通过与细胞表面受体分子相结合才能实现对宿主细胞的感染，因此，通过研究病毒的入侵机制实现对肝细胞表面的乙肝病毒受体的抑制有望能仿制健康肝细胞受染。2012年我国学者李文辉领衔的团队率先发现并提出钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）受体是HBV 感染细胞的功能性受体，由此乙肝病毒进入抑制剂的研究大门彻底打开。此类药物研究较多，但多数尚未开展临床试验，已知开展临床试验的有Myrcludex B、贺普拉肽(hepalatide)，其它如环孢菌素A（CsA）、环孢菌素A衍生物、依泽替米贝、原花青素、罗格列酮（rosiglitazone）、扎鲁司特 （zafirlukast）、TRIAC 、柳氮磺胺吡啶 （sulfasalazine）、滂胺天蓝（chicago sky blue 6B）等在体内外实验环境中被证明可以一定程度的抑制NTCP受体从而有可能限制 HBV 感染，但目前均未见有更多公开临床试验报道。
3.1 Myrcludex B
Myrcludex B 是 MYR Pharma 公司研发的一款病毒进入抑制剂，可以阻断HBV/HDV受体的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）从而防止正常细胞感染。Phase II a期临床研究结果显示，40例HBeAg阴性慢乙肝患者（所有HBV DNA>2000 IU/ ml，平均HBV DNA为4.7log10 IU/ml；无肝硬化），每日使用一次Myrcludex B sc 0.5mg、 1mg、 2mg、 5mg 和 10mg 治疗12周（每种剂量8名受试者）。观察到8例接受10mg Myrcludex B治疗的患者中有6例（75％）在第12周出现HBV DNA下降>1 log10，而其他剂量组中未见（7/40；17％）。 40例患者中有22例（55％）ALT恢复正常，平均ALT值从治疗前的76 U/l下降至12周时的36 U/l（P <0.001）。HBsAg水平均没有显著变化，提示该药对HBsAg作用有限。另一项在HBV / HDV合并感染者中进行的Phase II期拓展研究中，30 例慢性乙肝/ 丁肝合并感染的HBe阴性患者随机分为2组。患者每天皮下注射 10 mg BLV 外加每周一次 180μg PEG-IFNα 联合使用或每天2次 BLV 每次皮下注射 5 mg BLV （间隔12小时，每日总剂量为10mg BLV）与每日一次替诺福韦（ TDF）一起治疗48周。24周（共48周）的中期结果显示，两组患者的 HDV RNA 水平均下降，中位数比基线降低了-4 84 log10 IU / ml（与PEG-IFNα组合； n = 15）和 -2.80 log10 IU / ml（与TDF组合； n = 14）。 在第24周时，各组分别有 9/15（60％）和3/14（21 4％）患者中未检测到HDV RNA。24周时ALT正常化比率，与IFN联合使用组有3/15（20％）名， 与TDF联合使用组有8/14（57.1％）名。2名患者HBsAg下降> 1log10 IU / ml，但在第24周未观察到HBsAg阴转。研究认为10mg BLV与 PEG-IFNα 或替诺福韦（TDF）联合给药是安全的，并且在24周内耐受性良好。该项研究发现每天两次5mg BLV给药剂量的效果并不优于每天一次10mg BLV剂量的效果。
3.2贺普拉肽(hepalatide)
贺普拉肽（Hepalatide）是上海贺普药业股份有限公司研发的一款进入抑制剂，通过与HBV肝细胞感染受体NTCP结合，阻断HBV感染，打断现有乙肝治疗中病毒清除→再感染的绵长循环，使健康肝细胞逐渐完成对HBV受染肝细胞的替换。贺普拉肽体内阻断HBV感染评价显示，高、中剂量组治疗9天后HBV DNA（拷贝/ml）水平均降至检测限以下，高、中、低剂量组治疗21天血清ALT（IU/ml）水平均降至检测限以下。药代研究显示贺普拉肽具有显著的肝靶向性。贺普拉肽于2014年11月取得了化学药品第1.1类药物临床试验批件，并且在北京302医院完成Phase I 期临床研究，临床试验结果显示，该药物安全性优异，获得了临床推荐剂量并验证了胆汁酸升高（TBA）呈剂量依赖关系。目前该药已经获得国家药品监管部门批准进入 Phase II/III 期临床研发。
4. 衣壳抑制剂（Capsid Inhibitors）HBV复制过程中一个重要步骤的就是衣壳装配（Encapsidation），cccDNA需要同HBV逆转录酶一起被包裹在衣壳蛋白中，完成装配步骤，才能促发后续逆转录过程。在逆转录以前，HBV逆转录酶，pgRNA需要被衣壳蛋白正确包裹，因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳装配过程，从而影响病毒复制。衣壳蛋白装配抑制剂被视为抗乙肝药物开发的新靶点。全球目前针对这一靶点设计的在研HBV衣壳抑制剂药物主要有2大类：异芳基 — 二氢嘧啶(
heteroaryldihydropyrimidines 、HAPs）和磺酰胺类（phenylpropenamides、PPAs）。此类代表药物较多，并且不少已经进行人体临床试验阶段。代表药物有GLS4（甲磺酸莫非赛定）、JNJ-64530440（JNJ-0440）、JNJ-56136379（JNJ-6379）、ABI-H0731、ABI-H2158（ABI-2158）、AB-423、AB-506、RG7049389（RG7907）、QL-0A6a、KL060332、QL-007、GLP-26、EP-027367、EDP-514、CB-HBV-001（CB-001）、ALG-001075、ALG-001024 、ALG-000184和GST-HG141等。
4.1 GLS4（甲磺酸莫非赛定）
GLS4是由我国东阳光药开发的一款HBV衣壳蛋白装配抑制剂，属于异芳基 — 二氢嘧啶类化合物。在2019AASLD年会上吉林大学第一医院研究人员公布了该药正在进行的 phase IIa 期临床试验（GLS4 120 mg，每天两次或三次，队列A或队列B，治疗24周）结果。20名受试者，经24周治疗后，队列A和队列B HBV DNA 的平均最大下降 3.13 和 4.37 log10 IU/mL， HBsAg 平均最大下降 0.18 和 0.42 log10 IU/mL， HBeAg 平均最大下降 0.56 和 1.01 log10 IU/mL, pg RNA 平均最大下降 2. 82 和 2 .47 log10 IU / mL，HBcrAg 平均最大下降 1. 42 和 1 .53 log10 IU / mL。GLS4 的平均 Ctrough 为 519（队列A：BID剂量）和719 ng / mL（队列B：TID剂量），约为血清调整后 EC90 的 9 和 13倍 （55.8 ng / ml）。
4.2 JNJ-64530440（JNJ-0440）
JNJ-0440 是一款由 Janssen Pharmaceutical 公司研发的HBV衣壳蛋白装配抑制剂。目前正在慢乙肝患者中进行Phase Ib期临床研究，2019AASLD年会上公布了部分结果。20名未经治的 HBeAg 阳性或阴性慢乙肝患者被随机分成两个队列（每个队列各含HBeAg 阳性受试者2名；8名用药：2名安慰剂），先接受 JNJ-0440 750 mg QD 之后改为 750mg BID，每组在进食条件下给药28天。基线时 750 mg QD 和 BID 时的平均 HBV DNA 分别为 5.6 和 5.5 log10 IU/mL 。在28天的 JNJ-0440 750mg QD 或 BID 治疗后，HBV DNA 从基线的下降[平均值（SD）/最大]为 3.2（0.6）/3.9（QD）log10IU / mL 和 3.3（0.5）/4.1（BID）log10IU / mL。受试者对药物耐受性良好，但平均 HBsAg 水平无变化。
4.3 JNJ-56136379（JNJ-6379）
JNJ-6379 是一款由 Janssen Pharmaceutical 公司研发的HBV衣壳蛋白装配抑制剂，属于磺酰胺类化合物。该药已经进行 Phase IIa 期临床研究，此前在慢乙肝患者中进行的I期临床研究中发现，28天用药后，在一部分患者中观察到 HBcrAg 水平降低，但却未能观察到 HBeAg 或 HBsAg 的变化。Phase IIa 期临床是在未经治 HBeAg 阳性和阴性慢性乙型肝炎患者中进行的，57名受试者口服 JNJ-6379（25,75,150和250mg，每日一次），持续4周。在 75mg 给药4周后，亚洲人群的平均（SD）HBV DNA 降低 2.89（0.48）log10IU / ml，欧洲人群降低 2.92（0.58）log10IU / ml；分别有 2名 和 3名 患者的血清 HBV DNA 定量处于检测下限。在2019EASL上公布的另一项耐药性分析研究结果显示已有受试者出现耐药。另有该药跟 JNJ-3989(ARO-HBV)+NA三联疗法试验结果在2019AASLD年会上公布，相关数据参见ARO-HBV(JNJ-3989) 介绍（文章：AASLD2019重磅消息！慢乙肝JNJ-3989(ARO-HBV)+ JNJ-6379+NA三联疗法试验结果公布）。
4.4 ABI-H0731（731）
ABI-H0731是一款由 Assembly Biosciences 公司研发的衣壳抑制剂，在2018年7月底获得 FDA 授予的快速通道认定。已公布的 Phase IIa 期研究结果显示，201研究招募了47名 HBeAg 阳性和26名阴性慢乙肝受试者（使用恩替卡韦抑制病毒的患者），24周用药后获得 HBV DNA“ 未能检测到”的 ABI-H0731 + 恩替卡韦（ETV）联合用药患者与恩替卡韦（ETV）单药治疗的患者比例分别为 69％ 和 0％（p <0.001），并且基线时 HBV RNA≥35 U/mL 的用药治疗后 HBV RNA 低于 35 U/mL的患者比例分别为52％和0％（p = 0.0013）。202研究（招募了25名未经治患者）中，与单独使用恩替卡韦相比，731 + Nrtl（恩替卡韦）联合治疗患者 HBV DNA（5.27 vs 3.99; p = 0.017）和 RNA（2.34 vs 0.61; p <0.001）的平均 log10 下降更大。目前201研究和202研究中多数受试者已经转至接受额外52周 ABI-H0731 + NrtI 联合用药治疗观察。曾为202（未经治患者）研究，现在在211研究中的患者（n = 22）已表现出平均 HBV DNA 和 HBV RNA下降分别为 6.1 log 和 3.0 log，HBeAg 的平均 log 改变≥0.6（11名患者≥0.5，4名患者≥1.0），HBcrAg> 0.8 log（7例≥1.0，3例≥2.0）和≥0.4log HBsAg（7例≥0.5，3例≥1.0）。与恩替卡韦联合使用长达1年时，ABI-H0731 的耐受性良好，仅出现轻度/中度不良事件和实验室异常，并且仅有1例因1级皮疹而停药。总体而言，ABI-H0731长达1年的用药安全性和耐受性良好。目前ABI-H2158在国内申请开展临床试验的申请已经获得监管部门批准。
4.5 ABI-H2158（ABI-2158）
ABI-H2158 是由 Assembly Biosciences 公司研发的另一款衣壳抑制剂（2代）。目前该药已经开始进行Phase I期临床试验。Phase Ib期研究招募了9位患者的连续队列，每个队列将以盲法随机接受14天 2158 或安慰剂（7：2）QD。第一队列（100 mg）的剂量用药已完成。在接受 ABI-H2158治疗的患者中，HBV DNA 和 RNA 水平从基线到第15天的平均下降分别为 2.3 log10 IU / mL [1.7 – 3.0] 和 2.1 log10 IU / mL [1.5-2.7]。没有严重的不良事件，剂量限制性毒性或过早停药的报道。 3例患者报告总计5种（头晕，乏力，皮疹，头痛和上腹痛）与药物相关的轻度AE，无需干预即可恢复。治疗紧急实验室异常罕见，轻度和短暂，ALT上升程度不超过≥1级。第14天的血浆 ABI-H2158 Cmax 和 AUC0-24hr 分别为3,390 ng / mL 和 46,100 hr * ng / mL。从100 mg 低剂量的 ABI-H2158 队列获得的最初结果表明，该药具有有效的抗病毒活性，给药14天时具有良好的安全性，并支持慢乙肝患者每天给药一次。值得一提的是，目前 ABI-H2158 已经在国内开展临床试验，但还没开始招募受试者。
4.6 AB-423AB-423 是 Arbutus 公司研发的一款核心蛋白变构调节剂(CpAM)。临床前研究结果显示，在HepAD38细胞系中，AB-423 可阻断 pgRNA 衣壳化和cccDNA形成。在HBV细胞培养模型进行的抗病毒效力和细胞毒性评估中，AB-423 对HBV复制表现出有效抑制作用，在跟核苷（酸）类似物或RNAi制剂联合用药中表现出有利的抗病毒活性。目前该药信息已被Arbutus 公司从官网撤下。4.6 AB-506AB-506 是 Arbutus 公司研发的一款二代核心蛋白变构调节剂(CpAM)。体外联合研究表明 AB-506 与批准的核苷（酸）类似物或 ARB-1467的体外联合在降低 HBV rcDNA 和 HBsAg 水平有累积至中度协同作用，对细胞活力没有显著影响。
已公布的Phase I 期临床结果显示，研究将12名非肝硬化HBV DNA 阳性慢乙肝受试者的两个队列按10：2随机分配， 接受 160mg 或 400mg QD AB-506 或 PBO 治疗28天。观察到的结果如下
另在亚洲健康志愿者中进行的AB-506-003研究中观察到2例重度不良反应事件（SAE），其特征是在给药第18天开始出现4级ALT和AST升高。两名受试者的胆红素，白蛋白和INR值均保持正常，均未达到DILI标准。由于这些SAE，所有研究对象都终止了AB-506用药。
Arbutus 公司已终止该款药物的研发。
4.7 RO7049389（RG7907）
RO7049389 是由 Roche 公司研发的一款核心蛋白质变构调节剂（CpAM），通过诱导异常乙型肝炎病毒（HBV）核心聚集体的形成，导致有缺陷的衣壳组装从而抑制HBV复制，并可能恢复宿主对 HBV 的免疫应答。在体外基于细胞和体内动物模型的测定中，RO7049389 可有效抑制HBV复制。已公布的 Phase I 期研究结果显示，未经治慢乙肝受试者使用 RO7049389 200 mg BID（ n = 7）、 400 mg BID（n = 7）（进食）和 600 mg QD（n = 7）（空腹），用药时间为28天。所有 POM 队列均显示 HBV DNA 和 RNA 的显著下降（如下图）。 在8/18服用药物的患者中，HBV DNA 降至低于较低的定量水平（HBV DNA <20IU / ml）。给药期间没有观察到病毒学突破。在给药28天期间，HBsAg 或 HBeAg 抗原水平没有显著变化。
4.8 QL-0A6aQL-0A6a 是齐鲁药业研发的一款衣壳抑制剂，前期体外研究表明，在HepG.2 .15 细胞中，低浓度的QL-0A6A 可干扰HBV衣壳装配。QL-0A6A 对不同基因型HBV均有抑制作用，与核苷（酸）类似物联用也表现出对HBV的复制呈现联合抑制作用。QL-0A6A对核苷（酸）类似物耐药的HBV突变体也具有活性。在HDI模型中QL-0A6A对HBV复制的抑制作用呈浓度依赖性。在FRG小鼠模型中，QL-0A6A 使血浆 HBV DNA 最多下降了3 .71 log，肝内 HBV DNA也明显降低，通过qPCR 和Southern blot 检测发现。在FRG研究中 QL-0A6A 的抗HBV活性比替诺福韦要高。该药2019年没有更多公开进展信息。
4.9 QL-007
QL-007 是齐鲁药业研发的一款衣壳抑制剂，该药的 Phase I 期临床研究已接近完成，不过未见有更多公开临床试验数据披露，据悉近期该药已经获得国家药监局的批准开展 Phase II 期临床试验。
4.10 KL060332
KL060332胶囊是一款科伦药业开发的具有自主知识产权的乙肝病毒核衣壳组装调节剂，非临床研究数据表明KL060332胶囊可高效、广谱抑制各基因型乙肝病毒增殖，并兼具良好的药代动力学属性和安全性，单药或与已有的治疗慢性乙型肝炎的药物联用有望提升慢性乙型肝炎临床治疗理想终点达标率。该药已获得国家药品监督管理局批准开展临床试验。
4.11 GLP-26
GLP-26 是美国埃默里大学（Emory University）研发的一款衣壳抑制剂类，在HepDART 2019大会上公布的数据显示，GLP-26 表现出单位数纳摩尔的抗HBV分泌活性，抑制 pgRNA（EC50 = 0.11μM）和HBeAg 产生（EC50 = 0.003μM），并降低cccDNA扩增。在人源化小鼠模型中长期联合恩替卡韦治疗可导致病毒载量和病毒抗原减少，在治疗停止后可维持长达12周，且无细胞毒性迹象。作用机理研究表明，GLP-26 通过抑制 pgRNA衣壳化来加速空衣壳的衣壳组装动力学，从而阻止病毒DNA复制。在裸鼠/ AD38小鼠模型中研究结果显示，GLP-26（55 mg / kg，一周3次） 或与恩替卡韦联合用药45天后， GLP-26 单药治疗的11只小鼠，病毒复制均被抑制（与对照组相比），但是到第45天时，在8只小鼠中观察到 1.14 log10 反弹。在9只用ETV + GLP-26组合治疗的小鼠中，所有病毒复制受到抑制，到第45 天平均降低为 2.05 log10（P <0.005）。在这些小鼠中，有一半在一个或多个时间点无法检测到 HBV DNA。相比之下，安慰剂治疗组7只小鼠在第45天显示 HBV DNA 滴度平均增加 2.53 log10。在雄性食蟹猴（2.8-3.7千克）中进行的单剂量药代动力学（PK）研究显示，GLP-26 通过静脉内（IV，1 mg / kg，n = 3）或口服途径（PO胃管灌胃，5 mg / kg，n = 3）给药 。相应的PK参数：最大浓度（Cmax）和时间（Tmax），浓度-时间曲线（AUC）下的面积，IV和口服清除率和t1 / 2清除率如下所示：
PO给药的 GLP-26 吸收缓慢，产生的 Cmax低于 IV 剂量，但衰减更慢。 GLP-26 的口服生物利用度约为34％。 口服GLP-26在16小时内产生的平均血浆浓度高于体外EC90。食蟹猴血浆中GLP-26的未结合部分为17％。
4.12 EP-027367
EP-027367 是 Enanta 公司研发的一款新型衣壳抑制剂。此前研究结果显示，体外试验中EP-027367可通过调节HBV衣壳装配并阻断病毒pgRNA衣壳化。在HepG2.2.15，HepAD38和HepDE19细胞中分别以EC 50s 20,24和40nM 抑制 HBV rcDNA 产生作用。对HBV基因型A-H均有活性，效力范围从7到50nM，并且不受已知核苷（酸）类似物耐药性变异的影响。EP-027367与其他HBV抑制剂的联合使用在体外显示出增效和协同抗病毒活性。此外，EP-027367可以以亚微摩尔的浓度通过抑制新cccDNA的形成来防止易感细胞系的从头感染。在人肝脏嵌合体小鼠模型中，以 50,100和200mg / kg BID 口服给药28天的EP-027367分别使HBV DNA水平从基线分别降低2.2 , 2.7 和 3.0 log。目前该药信息已被从 Enanta 公司撤下。
4.13 EDP-514EDP-514 是一款 Enanta 公司研发的治疗乙型肝炎病毒（HBV）的新型二代核心抑制剂，临床前研究数据表明 EDP-514 是HBV复制的有效抑制剂，当在HBV感染期间早期给予时，可以防止原代人肝细胞中新的cccDNA重新形成。体外数据显示 EDP-514 是一款泛基因型药物（即对目前常见的乙肝病毒基因型均有效），且EDP-514与核苷逆转录酶抑制剂（NRTI，HBV的当前抗病毒疗法）或I类核心抑制剂的联合用药还可以获得叠加和协同抗病毒效应。EDP-514 的体内研究显示在HBV感染PXB小鼠中具有降低≥4-log病毒载量的优异效果。目前 EDP-514 已经启动 Phase Ia/Ib 期临床试验并且在招募受试者。
4.14 CB-HBV-001（CB-001）
CB-001是由上海挚盟医药开发的一款衣壳蛋白抑制剂，该化合物与目前已经报道的I类（杂芳基二氢嘧啶）和II类（苯基丙烯酰胺或磺酰胺）HBV核衣壳抑制剂相比具有全新的化学结构。前期研究结果显示，CBHBV-001以剂量依赖性方式促进缺少HBV pgRNA 和 DNA 的衣壳形成。CB-HBV-001 对不同基因型HBV病毒株和目前对NA HBV抑制剂具有耐药性的基因型均有抑制作用。此外，CBHBV-001在流体动力学注射HBV小鼠模型中以剂量依赖性方式抑制HBV复制。在PHH测定中，CB-HBV-001显示出跟替诺福韦在抑制HBV DNA复制上具有累加效应，而在与IFNα联用时对抑制 HBsAg 和 DNA 也具有累加效应。更重要的是，CB-001对于对I类和II类HBV核衣壳抑制剂具有耐药性的突变病毒仍然具有良好的抗病毒活性。据悉挚盟医药目前正在对CB-001进行IND申报研究。
4.15 ALG-001075
ALG-001075 是由 Aligos Therapeutics 公司开发的一款衣壳装配调节剂（CAMs），在 HepG2.2.15 和 HepG2.117 细胞中可以以 EC50值 ≤1nM 抑制 HBV DNA产生。 ALG-001075 表现出理想的临床前安全性，并且在跨物种中也具有出色的药代动力学（PK）参数。 在AAV / HBV小鼠模型中利用 ALG-001075 进行的研究可实现 HBV DNA 呈现剂量依赖性降低，给药8周后，HBV DNA 的平均最大降幅为5-log10 IU / ml。
4.16 ALG-001024ALG-001024 是由 Aligos Therapeutics 公司开发的一款衣壳装配调节剂（CAMs），属于 II 类（空壳化，empty capsids）衣壳抑制剂。临床前研究结果显示，ALG-001024 可抑制 HepG2.2.15 和 HepG2 117 细胞中 HBV DNA 产生，EC50 / EC90 值分别为 4.59/14.88nM 和 1.45/44.9 nM。在细胞分析中添加40％人血清会导致抗病毒活性平均提高5倍。在HBV感染的原代人肝细胞中证实了这种效力，对 HBV DNA 的EC50 / EC90值为1 .89 /17.01 nM。人肝细胞中cccDNA的形成也被 ALG-001024 阻断，EC50 / EC90 值为 6.77/35.72 nM。在AAV / HBV小鼠模型中进行给药14天后评估，HBV DNA 降低了3 log10以上。
4.17 ALG-000184
ALG-000184 是由 Aligos Therapeutics 公司开发的一款衣壳装配调节剂（CAMs），属于 II 类（空壳化，empty capsids）衣壳抑制剂。据公司披露信息显示该候选药物 ALG-000184 具有良好的表位效力和良好的口服药代动力学性能，预计2020年将会进入临床试验。
4.18 GST-HG141
GST-HG141 是福建广生堂药业开发的一款HBV核心蛋白抑制剂（CpAMs）。前期研究结果表明，GST-HG141 在多个剂量组下均能显著降低血清的 HBV-DNA水平和 RNA 水平，并且展示了明显的剂量依赖效应。与 TDF（替诺福韦）对比，中剂量组具有优效的抗病毒复制作用，与 TDF/ETV（恩替卡韦）等核苷类似物联用更可产生叠加效应。GST-HG141可破坏乙肝病毒 cccDNA（共价闭合环状 DNA）病毒池的建立（触及乙肝治愈的关键），削减乙肝病毒库储备，在多个剂量组下均能显著降低血清的 HBV-DNA（乙肝病毒 DNA）、HBeAg（乙型肝炎病毒 E 抗原）水平，并且展示了明显的剂量依赖效应。该药已获得国家药监局批准开展临床试验。
4.19 ABI-H3733
ABI-H3733 是由 Assembly Biosciences 公司研发的第三款衣壳抑制剂。此前研究结果显示，ABI-H3733 对 HepAD38 细胞和 PHH（分别为EC50 5和12 nM）中病毒 DNA 复制可有效抑制，并使感染的 HepG2-NTCP 细胞和 PHH 中 的HBeAg，HBsAg 和 pgRNA降低（分别为EC50 43和61 nM）。ABI-H3733 抗病毒活性是泛基因型的，并且针对一组已知的衣壳抑制剂耐药变异体保持活性。未观察到针对其他病毒（EC50>10μM）或细胞毒性测定（CC50>10μM）的显著活性。联合研究预计与Nuc疗法联合用药时对病毒具有协同抑制作用。ABI-H3733具有良好的物理性质，较低的药物相互作用潜力和多种物种中有利的PK谱。作用机制研究表明，阻断 pgRNA 的衣壳化和破坏预先形成的衣壳（EC50 133 nM）的效力增强，导致在感染期间将含有rcDNA的衣壳运输到细胞核期间过早解体。 使用Southern 印迹分析，ABI-H3733 可抑制 cccDNA 形成，EC50为125nM。
5.HBsAg 抑制剂（HBsAg Inhibitors）HBsAg 抑制剂主要通过干扰乙肝表面抗原（HBsAg）的产生和分泌来实现抗乙肝病毒。该类药物目前的代表药物有 REP 2139、REP 2165、ALG-010133、GST-HG131 和 GST-HG121等。
5.1 REP 2139 & REP 2165
REP 2139 和 REP 2165是由加拿大公司 Replicor 研发的两款HBsAg 抑制剂，在REP 401 研究中证实了 REP 2139 和 REP 2165 具有生物等效性。目前REP 401研究中的完整 HBV RNA 和 HBcrAg 结果仍在等待收集中。REP 401研究中，36名受试者完成了治疗并至少接受了24周的随访，其中32名受试者完成了48周的随访。在这些受试者中，有79％获得了病毒学控制（HBV DNA≤2000 IU / mL，正常ALT），另外39％获得了功能性治愈（未检测到 HBV DNA ，HBsAg ）在REP 301-LTF拓展随访研究中，有10名受试者完成了3.5年的随访，有1名受试者完成了3年的随访。这些受试者中，有7/11名受试者的 HDV RNA 靶点仍未检测到，其中4名具有HBsAg 血清学转换的 HBV功能性治愈，3名实现乙肝病毒控制。在8/11名参与者中肝功能保持正常。
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5.2 ALG-010133
ALG-010133 是一款由 Aligos Therapeutics 公司开发的 HBsAg 抑制剂，属于反义寡核苷酸（ASO），是一种在 HepG2.2.15 和 HepG2-NTCP /活HBV系统中具备以个位数nM EC50 值抑制 HBsAg 释放的抑制s抗原转运的寡核苷酸聚合物（STOP），其效能比目前正在临床试验的核酸聚合物（NAP）高100倍以上。在啮齿动物和NHP研究中，ALG-010133 安全且耐受性良好，并且在皮下给药后可达到高药物浓度和持续的肝脏药物浓度。
5.3 GST-HG121
GST-HG121 是一款由广生堂开发的 HBsAg 抑制剂，体外及动物药效试验显示，GST-HG121 具有抑制乙肝表面抗原的创新治疗机制，通过降解 RNA 的方式发挥作用，可以有效地抑制 HBsAg 表达，大幅降低乙肝表面抗原滴度，有望大幅度提高乙肝表面抗原转阴率，恢复免疫监视机制，有助于提高治愈率。
5.4 GST-HG131
GST-HG131是一款由广生堂开发的 HBsAg 抑制剂，目前未见有关该药的更多公开信息，但该药的临床试验申请已经获得国家药监局正式受理。
6. 反义分子（Antisense Molecules）此类药物通过与病毒mRNA结合阻止其转变为病毒蛋白从而抑制病毒复制。跟RNAi疗法药物作用于乙肝病毒作用机理相似。代表药物有 GSK33389404(IONIS-HBV-LRx)、GSK3228836(IONIS-HBVRx)、ALG-ASO和HBV-LNA ASO等。Spring Bank公司与美国国立卫生研究院（NIH）所属国家过敏和传染病研究所（NIAID）也在抗乙型肝炎病毒（HBV）反义寡核苷酸化合物领域有研究合作，研究产品代号为SB 527 & SB 539。其它公司或研究机构也在该领域有所探索研究并发表过研究结果，但多数为临床前研究结果，此处不表。
6.1 GSK33389404(GSK404 ，IONIS-HBV-LRx)GSK404 是一款由 Ionis 公司跟 GSK 公司合作研发的反义药物，是配体共轭反义（LICA）技术的2.0代产品，设计用于降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。在接受核（苷）酸类似物抗病毒治疗病毒情况稳定的慢乙肝受试者中进行的 Phase IIa 期研究结果显示。受试者被随机分为接受安慰剂或 GSK404 30 mg (每周用药一次，wk), 60 mg wk, 120 mg wk 或 120 mg (每两周一次，BW)皮下注射（SC），共12周。GSK404 表现出剂量依赖性的 HBsAg下降。使用 GSK404 120 mg wk时，第29天的 HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 与基线相比为 -0.45±0.22 IU / mL。60 mg wk（TMD 240mg），120 mg BW（TMD 240mg）和 120 mg wk（TMD 480mg）治疗组的三名受试者的HBsAg 降低量分别为1.54 log10（第85天），2.36 log10（第92天）和 2.72 log10（第85天），并且均没有出现ALT突发性升高。在GSK404 治疗结束时，没有受试者HBsAg水平处于检测下限以下。
6.2 GSK3228836(GSK836，IONIS-HBVRx)GSK836 是一款由 Ionis 公司跟 GSK 公司合作研发的反义药物，是配体共轭反义（LICA）技术的2.0代产品，设计用于降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。研究人员在未经治 HBV DNA ≥2×103 IU/mL 慢乙肝受试者中进行的 Phase IIa 期研究结果显示。受试者在第1、4、8、11、15和22天通过皮下注射（SC）GSK836 150mg（n = 6）、300mg（n = 12）与安慰剂（n = 6）进行治疗，持续4周。GSK836 表现出与剂量相关的 HBsAg 降低。在第29天时，150mg（每月总剂量（TMD）900mg）和 300 mg（TMD 1800mg）剂量组，HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 与基线相比的变化分别为 -0.500±0.5689 IU / mL（相对于安慰剂，p = 0.250）和-1.556± 1.379 IU / mL（相对于安慰剂，p = 0.001）。三名受试者的 HBsAg 降低 > 3.0 log10 IU / mL，其中两名受试者的 HBsAg 水平降至定量下限以下（LLoQ，0.05IU / mL）。 在反义寡核苷酸（ASO）治疗停止后至少28天和 102天，HBsAg 仍低于LLoQ。HBsAg 降低与ALT突发性升高有关（≥2xULN）。
6.3 ALG-ASO
ALG-ASO 是由 Aligos Therapeutics 公司研发的一款反义寡核苷酸（ASO），该款药物采用两种触发物（S + X），已有的研究结果显示，该药经多天给药后，针对肝脏的先导序列在小鼠HBV模型中分别表现出出色的安全性和有效性。 在体外，已证明在抑制 HepG2.2.15 细胞中的 HBsAg 方面，反义寡核苷酸（ASO）跟抑制s抗原转运的寡核苷酸聚合物（STOP）的组合具有明显的协同作用。
6.4 HBV-LNA ASO
HBV-LNA ASO 是由罗氏公司研发的一款锁核酸反义寡核苷酸，乙肝动物模型研究显示，HBV-LNA ASO 和 RO7020531 的所有组合均明显优于各自单一疗法。HBV-LNA ASO 单一疗法可在治疗期间将 HBsAg 降低 2.8log。
6.5 SB 527 & SB 539
SB 527 和 SB 539 是 Spring Bank公司研究人员设计出来的两款可靶向所有HBV病毒转录物的新型嵌合反义寡核苷酸（CASOs），是通过将免疫调节剂二核苷酸SB9000跟可切割的连接体与反义寡核苷酸(ASO)进行链接而成。研究显示，嵌合反义寡核苷酸（CASOs） 的效力比不含 SB 9000 的相应反义寡核苷酸(ASO)效力高约10倍。在HepG2.2.15细胞中，两个先导嵌合反义寡核苷酸（CASOs） SB 527 和 SB 539 降低了 HBV DNA水平，EC50值在 10 至 99 nM 之间（CC50> 500 nM）。此外，SB 527 和 SB 539 在 PHH 分析中仅以低纳摩尔 EC50 即可促使 HBV DNA 和病毒抗原（HBsAg和HBeAg）显著降低。 SB 527 和 SB 539 的目标 mRNA 区与HBV基因型A-H的同源性> 98％。
7. 治疗性乙肝疫苗（Therapeutic Vaccines）治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品或制品属于特异性免主动疫疗法。治疗性乙肝疫苗是针对慢性乙型肝炎患者或HBV 携带者，通过不同途径呈递乙肝抗原，打破机体的免疫耐受，有效诱导免疫应答，达到清除乙肝病毒目的。治疗性乙肝疫苗主要分为基因工程蛋白疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等。目前全球在研的治疗性乙肝疫苗有较多，代表性的包括ABX203（HeberNasvac）、AIC 649、INO-1800、HB-110、TG1050(T101)、HepTcell、JNJ 64300535、CARG-201、Chimigen HBV和BRII-179（VBI-2601）等。其他如GS-4774、Theravax (DV-601)、ePA-44、HB02 VAC-AND等治疗性乙肝疫苗多无更多公开信息已失败，此处不表。另有不少公司也宣称进行着治疗性乙肝疫苗的研发，但均未见公开信息披露或多为临床前的研究，此处不表。
7.1 ABX203（HeberNasvac）
HeberNasvac 是古巴基因工程与生物技术中心(CIGB)研发的一款治疗性乙肝疫苗，含乙肝表面抗原（HBsAg) 和乙肝核心抗原(HBcAg)。该款疫苗目前仍有在做临床研究，且也有改良版在进行临床前测试。在2019 AASLD上发表了一项在日本进行的临床试验结果，受试者基本情况：核苷（酸）类似物治疗的29例慢乙肝患者（NA组：年龄49-66岁，ALT：16-28 U / L，HBsAg：93-1942 IU / mL）和41例无活动性肝炎的HBV携带者（无症状组：年龄：（44-65岁，ALT：16-29 U/L，HBsAg：267-3267 IU/mL）。受试者每2周给药一次，共10次。在NA组中，有78.9％的患者表现出 HBsAg 降低，EOT后6个月的平均 HBsAg 降低为19.9％。38.5％的患者血清中出现抗HBs。NA组中有2例患者获得了功能性治愈。在无症状组中，有85.2％的患者出现 HBsAg 降低。68.2％的无症状患者观察到 HBV-DNA 降低，并且3例患者表现出持续的HBV DNA阴转。无症状组中有2例获得了功能性治愈。
7.2 AIC 649
AIC 649 是AiCuris 公司研发的一种灭活的羊副痘病毒(iPPVO)颗粒制剂，具有独特的免疫学活性包括调节细胞因子释放和激活T细胞应答。在2019EASL上公布的 Phase I期临床结果显示，32名HBeAg阴性和阳性的经治和未经治慢乙肝患者作为受试者，接受单剂量递增用药。与安慰剂（8 / 8,100％）相比，AIC649 治疗患者（20 / 24,83.7％）报告的治疗紧急不良事件（TEAE）报告较少。接受 AIC649 用药患者没有药物相关，严重或重度TEAE。AIC649 对生命体征，心电图，血液学，临床化学或尿分析没有明显影响。没有肝炎爆发。AIC649单剂量用药后，有证据表明先天性免疫激活，包括 IL-1β，IL-6，IL-8，IFN-γ增加，IL-10血浆水平降低。IFN-γ在最高剂量组中显示出一致的反应。CD4 T细胞效应物记忆群体似乎从剂量组2向上一直扩展。大多数患者的 HBV DNA 和 HBsAg 水平基本没有变化。然而，2例（1例安慰剂，1例剂量组3）在随访结束时显示 HBV DNA 明显减少。AIC649治疗的患者实现HBeAg消失并出现抗HBe，尽管HBsAg水平不变，但出现短暂的抗-HBs Ab阳性。在剂量组3和4中，共有3例患者在治疗后HBV DNA水平显着高峰：2例患者HBsAg水平没有变化，但1例患者（剂量组4）在随访期间治疗后1年 HBsAg 水平持续降低至 32%。
7.3 INO-1800
INO-1800是Inovio公司研发的一种治疗性乙肝疫苗，临床前研究数据表明，该疫苗能够产生强大的T细胞和抗体反应，并在小鼠模型中引发了针对性的肝细胞清除。已公布的Phase I期临床结果显示其具有良好的安全性，耐受性并且产生病毒特异性T细胞，包括CD8 +杀伤T细胞，达到 Phase I期临床研究的目标。目前该疫苗仍在进行临床试验但在2019年未见更多公开进展报道。
7.4 HB-110m
HB-110 是由韩国同和制药株式会社研制的一款新型 DNA 疫苗，前期在BALB/c 或 HBV转基因小鼠研究中，HB-110具有免疫原性并检测到T细胞和抗体应答产生。而在韩国慢乙肝患者中进行的Phase I期临床研究结果显示，mHB-110 诱导的T细胞核抗体应答比在小鼠中的应答更高。跟阿德福韦酯联用的慢乙肝患者中没有观察到不良反应事件。HBV特异性T细胞应答在中高剂量组的部分慢乙肝患者中出现，对ALT正常化转归和 HBeAg 血清学转换也表现出积极作用。接受高剂量 HB-110 用药的一例慢乙肝患者在疫苗接种期间出现 HBeAg 血清学转换，可能跟疫苗诱导的T细胞应答但没有ALT升高有关。 HB-110 在慢乙肝患者中安全性耐受性良好，相较于在动物模型中的结果， HB-110 在韩国患者中诱导的HBV 特异性T细胞应答和HBeAg 血清学转换要较在白人人中弱。目前该款疫苗在2019年未见有更进一步的研发进展信息公布。
7.5 TG1050
T101是治疗性乙肝疫苗TG1050的中国对应物，是一种表达多种HBV特异性抗原（聚合酶，核心和包膜）的复制缺陷型腺病毒血清型5（Ad5），可用作慢乙肝患者的治疗性疫苗。在2019欧洲肝病学会年会上，研究人员报告了该疫苗在中国人群的 phase I期临床结果。共有36名在NUC治疗后HBV DNA阴性的慢乙肝患者被纳入单剂量（SD）队列和多剂量（MD）队列研究。患者随机接受单次皮下注射T101（1.0E + 9VP，1.0E + 10VP，1.0E + 11VP）或安慰剂，比例为3：1，并且在SD组中每个剂量登记4名患者。对于MD队列，患者随机接受每周一次共三次皮下注射T101（1.0E + 10VP，1.0E + 11VP）或安慰剂，比例为3：1，每个剂量登记12名患者。在SD和MD队列中，T101均可耐受。所有不良事件均为1级或2级。未观察到突发ALT升高，没有SAE且没有免疫相关AE的迹象。最常见的AE是流感样症状和注射部位反应（硬结，疼痛和瘙痒），并且大多数在给药后1~3天内消失。T101的施用可以在慢乙肝患者接种后2周快速诱导HBV特异性（POL，核心或ENV）T细胞免疫应答，并且在疫苗接种后持续至少12周。T101可刺激机体产生NAD5并在给药后第4周达到峰值浓度，给药后第12周滴度降低。还观察到初步的抗病毒效果。给药后第4周，1.0E + 10VP剂量组HBsAg水平平均下降约22％，最大下降达1.14 Log。
7.6 HepTcell
HepTcell 是 Altimmune 公司开发的一款合成的免疫治疗产品，由9种肽组成，旨在驱动针对几种HBV抗原的保守区域的T细胞免疫应答。IC31?是一种基于TLR-9激动剂的佐剂配方，旨在最大限度地减少全身暴露。公司此前在2019 EASL 年会上公布的 Phase I期结果并不如意，但在英国和韩国根据临床试验协议进行的 Phase I期临床研究中，给予HBeAg阴性慢乙肝患者两次剂量水平的 HepTcell 肽每三月注射一次，使用和不使用IC31®佐剂（Valneva）作为恩替卡韦或替诺福韦的附加治疗。所有的组别都具有良好的耐受性，与IC31®联合给药的高和低肽剂量均出现针对HBV抗原细胞免疫应答增加。公司表示2020年上半年启动该产品的 Phase II期临床试验。
7.7 JNJ-64300535
JNJ-64300535 是一款由 Janssen 公司跟 Ichor Medical Systems 合作研发的DNA疫苗，采用的是 Ichor Medical Systems 公司的 TriGrid 输送系统进行给药。该款疫苗已经在进行 Phase I 期临床试验，目前并未见更多临床试验信息披露。
7.8 CARG-201
CARG-201 是由耶鲁大学医学院的分支机构 CaroGen 研发的一款治疗性乙肝疫苗，该机构是感染性疾病和癌症变革性免疫治疗的开发者，致力于为病毒样囊泡的产生和发展（VLV）为基础的纳米疫苗来解决范围广泛的传染病和慢性疾病。目前未见更多有关该款疫苗的公开测试数据。
7.9 Chimigen HBV
Chimigen HBV 是 Akshaya 公司开发的一款治疗性乙肝疫苗，该款疫苗包含HBV S1和S2片段，核心和鼠类Fc片段，是一个重组融合蛋白。已公布的研究结果显示，融合蛋白主要通过CD32和CD206受体与DC结合。与运铁蛋白的共定位表明摄取是通过受体介导的内吞作用。用来自未感染和慢性HBV携带者的装载mDC的疫苗刺激T细胞导致T细胞增殖，并导致CD4 +和CD8 + T细胞中HBV抗原特异性IFN-γ，TNF-α，颗粒酶B和穿孔素的产生。在来自慢性HBV感染患者的PBMC中，该疫苗诱导了T反应细胞（CD4 + CD25-）的产生。来自未感染和HBV感染供体的活化T细胞杀死了接种疫苗/抗原的靶细胞。Chimigen HBV在绵羊中产生了强大的体液和细胞介导的免疫反应。在转基因小鼠中，观察到血清ALT和IFN-γ水平升高。在持续感染DHBV的鸭子中，拉米夫定撤药后病毒血症发生短暂下降，病毒血症反弹的时间有一定延迟。
7.10 BRII-179（VBI-2601）
BRII-179（VBI-2601） 是一款由 VBI Vaccines 公司研发的新型重组蛋白免疫治疗候选药物。该款疫苗通过多种作用机制可同时靶向B细胞与T细胞，包括中和循环中的乙肝病毒，阻断肝细胞免受由Pre-S1介导的乙肝病毒感染，从而促进被乙肝病毒感染肝细胞的免疫介导清除。目前，许多其他在研药物主要在受感染的肝细胞内部针对病毒转录下游环节起作用，而BRII-179（VBI-2601）影响乙肝病毒生命周期中关键的细胞外步骤，从而恢复人体对感染的免疫控制能力。该款疫苗已经在国内进行 Phase Ib /IIa 期临床研究，初步人体概念验证数据预计将于2020年下半年公布。
8. 靶向先天免疫防御途径（Innate Immune Defense Pathway）药物此类药物通过激活先天免疫防御系统达到抗病毒作用，代表药物有 Inarigivir (SB9200)，GS9688，RO7020531，RG7854 和 JNJ‐4964 (AL‐034/TQ‐A3334)等。
8.1 Inarigivir (SB9200)
Inarigivir (SB9200) 是由 Spring Bank Pharmaceuticals 公司开发的一款免疫调节剂，是一种小分子二核苷酸，该药口服有效，具有直接作用和免疫调节活性，刺激宿主固有的抗病毒应答。该药与细胞质模式识别受体视黄酸诱导基因（RIG-I）结合以增强RIG-I与HBV前基因组RNA的5′-ε区域的结合，通过置换 HBV Pol 或阻止 pgRNA 衣壳化和复制复合物的组装实现抗病毒作用。目前该药正跟替诺福韦艾拉酚胺（Vemlidy，TAF 25mg）联合用药在慢乙肝受试者中进行 Phase IIb 期临床试验。在该试验中，30例HBV感染患者接受了低剂量的 inarigivir 50mg 加 Vemlidy 治疗12周，而12例HBV感染患者仅接受 Vemlidy 单药治疗12周。两组人群之后将继续接受单独的 Vemlidy 治疗，持续36周。第一个队列的中期主要结果表明，在第12周，inarigivir 50mg 加 Vemlidy 治疗组的30名患者中有7名患者获得 HBsAg 应答，并满足研究的首要有效性目标，即，相较于基线水平，治疗结束时 HBsAg 下降幅度等于或大于0.5 log10 IU/mL。如果排除在进入研究之前出现ALT突发升高迹象的患者，则该组中其余28位患者中的5位在第12周时为 HBsAg 应答者。在完成的 Spring Bank Phase II期 ACHIEVE 试验的inarigivir 50mg 单药队列中，14例患者中仅有1例患者在第12周时为HBsAg应答者。在该 Phase II 期试验的 Vemlidy 组中，12名患者中有3名是 HBsAg 应答者。如果排除在进入研究之前出现ALT突发升高迹象的患者，则该组中其余10位患者中只有1位在第12周时是HBsAg应答者。50 mg inarigivir 和 Vemlidy 的联合给药安全性和耐受性良好，在12周的治疗期内未观察到严重的不良事件。紧急治疗不良事件的严重程度从轻度到中度不等。Inarigivir 50mg 加 Vemlidy 队列的研究正在进行进一步分析，以及对逐步增加剂量的inarigivir（200mg 和 400mg）与 Vemlidy 联合应用在慢乙肝患者中的安全性，疗效和药效学的评估也正在进行中。据最新信息显示，由于在Phase IIb 期 CATALYST试验中发现3名inarigivir 400mg用药的受试者出现肝细胞功能障碍和丙氨酸转氨酶（ALT）升高的实验室检查证据，且可能与肝损伤而不是免疫激活有关，公司已经决定暂停该药的所有受试者用药和招募工作。
8.2 GS9688
GS9688 是Gilead公司的一款选择性小分子toll样受体8（TLR8）激动剂，在慢乙肝土拨鼠模型中， GS-9688 诱导实现了更长时间的血清 WHV DNA 和 WHsAg 抑制, 减少肝内 cccDNA 并诱导产生可检测水平的 anti-WHsAg 。已公布的Phase II期临床结果显示，48名（HBeAg 阳性和 HBeA 阴性）受试者分两个队列进行评估，分别使用GS-9688 3.0 mg，GS-9688 1.5 mg 和安慰剂（2：2：1），每周一次（QW），与口服抗病毒药物（OAV）结合使用，连续24周。在分别使用 3.0 mg GS-9688，1.5 mg GS-9688 和安慰剂治疗的患者中，观察到 0％，10％ 和 0％的患者出现大于等于3级的不良反应事件（AE）。研究中的1名患者（HBeAg 阴性，1.5mg组）在24周时达到 HBsAg 水平下降≥1 log10 IU / mL 的主要终点。1名患者（HBeAg阴性，3 mg组）HBsAg 消失，另一名患者（HBeAg阳性，1 5 mg组）在24周时达到 HBeAg 消失。还观察到 GS-9688 治疗组血清 IL-1RA 和 IL-12p40 呈现剂量依赖性增加。在治疗过程中某些时间点，还观察到T细胞和NK细胞亚群的重新分布，且在某些情况下与临床参数具有相关性。接受GS-9688治疗的一部分患者表现出针对HBV核心抗原的循环T细胞增加。
8.3 RO7020531
RO7020531是罗氏公司开发的一款选择性 Toll样受体（TLR）7激动剂 RO7011785 的双前药。前期研究结果显示，RO7020531 在小鼠模型中主要刺激脾和淋巴结中的 I 型干扰素应答，但不在胃肠道（GI）道中。在 AAV-HBV 小鼠模型中观察到 RO7020531 抗HBV作用呈现剂量依赖性方式，其中 TLR7 激动剂显著降低 HBV DNA 和 HBsAg 水平。在 AAV-HBV 模型中重现了由 RO7020531 引发的先天免疫反应，例如细胞因子和干扰素刺激基因（ISG）的上调。已经公布的 I 期临床试验部分数据显示，该药在中国健康志愿者和慢乙肝患者中的安全性和耐受性良好，并且在慢乙肝受试者中给药后具有可预测的PK和免疫激活的确凿证据。在慢乙肝受试者中用药6周后进行6周随访，已公布的部分数据显示，基线时各受试者 HBsAg 水平存在较大差异（1.01-25,010 IU / mL）。治疗结束时 HBsAg log10下降的平均值（标准差）为安慰剂：0.0102（0.0642）； 150mg剂量组：0.0243（0.0845）; 170mg剂量组：-0.0410（0.1611），并且在随访6周后安慰剂的为：-0.0457（0.0644）； 150mg：-0.0728（0.1124）; 170mg：-0.1392（0.1508）。该药跟锁核酸反义寡核苷酸（HBV-LNA ASO）联合用药的研究结果显示，在 AAV-HBV 小鼠模型中两药联用8周可使相较于任何一味药单药治疗的 HBV-DNA 和 HBsAg 的反弹时间延长，这或与强大的免疫学反应相关。
8.4 RG7854
RG7854 是罗氏公司研发的一款Toll样受体7（TLR7）激动剂，并可部分激活TLR8。目前处在 Phase I 期临床中评估用于慢乙肝治疗安全性和效用，未见更多公开信息。
8.5 JNJ‐4964 (AL‐034/TQ‐A3334)
JNJ-64794964（JNJ-4964）是强生公司从正大天晴公司获得的一种开发用于慢性乙型肝炎感染治疗的在研药物，属于口服toll样受体-7激动剂。此前的临床前研究数据显示，在AAV / HBV 小鼠中给予口服 JNJ-4964 12周，该药具有有效和持续的抗HBV活性，导致 HBsAg 血清转换和可检测的HBsAg特异性T细胞和B细胞反应。已公布的部分Phase I期临床结果显示，在健康成人中单剂量口服 0.2-1.8mg JNJ-4964 安全性，耐受性良好，表现出与剂量成比例的PK和细胞因子/ ISG诱导。不良反应温和且可逆。目前该药已经启动一项单中心，随机，前瞻性，开放标签 Phase II期临床研究。
9. 宿主靶向途径（Host Acting Pathway）药物：诱导程序性细胞死亡（细胞凋亡）的化合物9.1 APG-1387
APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特异性抑制剂，主要通过模拟内源性Smac分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。临床前研究发现，慢性乙肝患者肝内IAPs分子表达上调，导致HBV感染的肝细胞发生免疫逃避，不能被特异性T细胞杀伤。APG-1387治疗可有效抑制肝细胞中的IAPs表达，促进病毒特异性T细胞介导的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，从而治愈慢性HBV感染。IAP抑制剂用于治疗乙肝病毒感染的优势在于，依靠特异性T细胞的识别能力，能优先杀死感染细胞而不影响健康细胞。该药目前正在慢乙肝患者中进行 I 期临床研究，并且受试者也在招募中。
9.2 CRV431
CRV431是Hepion（以前的 ContraVir ）公司研发的一款环孢菌素A（CsA）的非免疫抑制类似物（亲环蛋白抑制剂），其主要生化作用是抑制在蛋白质折叠中起关键作用的亲环蛋白异构酶。CRV431在实验模型中通过减少多种感染标志物（包括HBV DNA，HBsAg，HBeAg和细胞对HBV的摄取）显示其有望成为当前乙型肝炎治疗的补充。CRV431的 Phase I 期临床研究安全性结果表明，CRV431耐受性良好，无严重不良事件（SAE），无剂量限制性毒性或剂量依赖性不良事件。来自75mg，225mg 325mg 和 525mg 健康志愿者组的数据显示 CRV431 被迅速吸收，Tmax值范围为1-4小时。CRV431的全血暴露，AUCinf-obs 和 Cmax 与剂量相关，分别高达325mg，范围分别为20,917-103,833hr.ng/ml 和 334-1655ng / ml。 末端排除半衰期t?约为100小时。该药在慢乙肝受试者中的临床数据目前未见公布。从已公布的其他信息显示，公司似乎已经将该药的研发重心转向脂肪肝和脂肪肝性肝纤维化的治疗上，而在慢乙肝领域的研究可能会被搁置。
9.3 AB-452
AB-452 是 Arbutus 已鉴定出的几种小分子 HBV RNA 去稳定剂（destabilizer）的一款 ，该分子已经在临床前试验显示出减少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用。这是一个小分子，但它可以像RNAi一样阻止病毒产生蛋白质。Arbutus 在季报中表示仍然致力于口服RNA去稳定剂的开发，且正在一系列体外和体内研究中进行评估，以决定是否开始临床试验之前进一步表征该化合物作用机制，安全性和药代动力学特征。
10.基因编辑基因编辑是指对DNA核苷酸序列进行定点修饰（删除和插入等操作）的一项技术，该技术可精确剪断靶DNA片段并插入新的基因片段，既可以模拟基因的自然突变，又可以修改编辑原有基因组，真正实现“编辑基因”。目前国内外使用基因编辑技术进行的非人体研究非常多，暂时未见使用该技术用于慢乙肝治疗的临床试验研究公开报道。
11.其它类11.1 Lenvervimab（GC1102）
Lenvervimab（GC1102）是一款韩国 Green Cross 公司研发的单克隆抗体（重组人乙型肝炎免疫球蛋白）药物，旨在通过降低外周血的HBsAg水平来改善持续病毒学应答，从而提高治疗效果。在APASL2019上，韩国学者报告了Lenvervimab单次和多次给药在慢性乙型肝炎（CHB）患者中的安全性。这是一项前瞻性、开放标签、试验药物序贯剂量递增的单中心研究。研究纳入血清HBsAg≤1 000 IU/mL的CHB患者。A组24例，单次给药；B组29例，多次给药。共四个剂量水平：80,000 IU、120,000 IU、180,000 IU和240,000 IU。结果显示，各个剂量水平均未出现剂量限制性毒性。给药剂量达120,000 IU时，两组患者均未出现不良药物反应。但在240,000 IU剂量水平，可观察到轻度不良事件（潮红、恶心和头晕），似乎与给药速度有关。除240,000 IU水平外，剂量增加，HBsAg水平与基线相比的最大变化值（对数转换后）也增加，出现于末次给药的2~24小时内。研究认为，GC1102单次或多次给药治疗CHB，有很好的耐受性和安全性。
11.2 EYP001
EYP001是一款 Enyo Pharma 公司研发的类法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)激动剂。2019AASLD 年会上公布了Phase Ib期临床结果。研究招募了73名慢乙肝患者作为受试对象，3例患者因皮疹而提前终止治疗，先前已存在不相关的边界QT延长和瘙痒。最常见的不良事件是中度胃肠道不适。QD 32例患者中有4例，BID方案18例中有11例发生短暂性瘙痒。所有 EYP001 剂量的FXR参与者都出现C4降低和FGF19增加。有4例患者发生了短暂性ALT升高：3例3级（5倍ULN）和1例4级（10倍ULN），无其他肝功能异常。在第29天的观察显示，EYP001对DNA降低没有额外作用。使用 400mg QD EYP001，平均 HBsAg 下降为-0.1 log10 IU / mL（p <0.05）。EYP001 300mg QD 与 peg-IFN 联合使用时，平均 HBV pgRNA 下降为-1.7 log10 Cps / mL（p <0.05），平均 HBcrAg 下降为-0.9 log10 U / mL（p = 0.15），而安慰剂组无显著下降（-0.2 log10 Cps / mL pgRNA，-0 4 log10 IU / mL HBcrAg）。
11.3 RG6084
RG6084 是罗氏公司采用锁核酸（LNA）技术开发的一款用于慢乙肝治疗的新药。目前已进入 Phase I 期临床，未见更多公开数据信息。
11.4 RG6217
RG6217 是罗氏公司采用锁核酸（LNA）技术开发的一款用于慢乙肝治疗的新药。目前已进入 Phase I 期临床，未见更多公开数据信息。
11.5 LTCR-H2-1
LTCR-H2-1 是 LION TCR 公司研发的一款T细胞免疫调节剂。目前处于临床前研究阶段，未见更多研究数据公布。
11.6 VIR-3434
VIR-3434 是一款Vir Biotechnology 公司研发的皮下注射单克隆抗体，旨在阻断HBV所有10种基因型进入肝细胞，并降低血液中病毒和亚病毒颗粒的水平。 VIR-3434被设计为具有延长的半衰期，并可能在感染者中充当针对HBV的T细胞疫苗。 Vir计划在2020年上半年提交VIR-3434的CTA。
11.7 HH-003 注射液
HH-003 注射液是由华辉安健公司研发的一款人源化单抗，未见更多实验数据披露，目前已获得监管部门批准开展 Phase Ib期临床试验。
11.8 G12抗体
G12抗体是由复旦大学上海医学院研发出来的一款单克隆抗体，目前该药已转让给山东泰邦生物。先前研究发现，在高压尾静脉注射慢乙肝小鼠模型中，给小鼠使用抗乙肝全人源中和抗体G12。单剂量的G12抗体治疗即可非常有效地将小鼠循环中的乙肝表面抗原水平显著降低近一个月，且每月一针共计三针的G12治疗不仅可有效清除乙肝小鼠血清中表面抗原，还可促进小鼠主动产生乙肝表面抗体，而使用无关抗体或商品化乙肝免疫球蛋白（HBIG）的对照组则没有任何治疗效果。以上便是略晓薛所掌握的目前全球在研乙肝新药大致情况，有遗漏的信息欢迎各位进行补充。此外，如CAR-T疗法、PD-1/L1抑制剂、核糖核酸酶H抑制剂（Ribonuclease H Inhibitors）等在慢乙肝治疗领域也有探索，但多处在基础研究阶段并且多无具体代号，此处不展开，感兴趣的可以去搜索相关文献了解。
12.讨论现有的核苷（酸）类似物和干扰素对慢乙肝治愈率有限，随着功能性治愈【功能性治愈（functional cure）：在完成有限治疗后，血清中 HBsAg 和 HBV DNA 水平持续处于检测下限水平，伴随或不伴随乙型肝炎表面抗体（抗HBs）的血清学转换，肝功能恢复正常，肝细胞肝癌风险降低】概念的普及，学界已普遍接受慢乙肝功能性治愈作为短期目标，对现有药物而言这是一个可部分企及的目标，由此我国诞生了全球首个慢乙肝功能性治愈专家共识。现有药物的研发方向也将以功能性治愈作为可及的目标。从上述在研乙肝新药描述不难看出，现有在研药物距离功能性治愈慢乙肝已不遥远，跟现有药物联用情况下甚至已经有部分患者可实现停药后3年没有检测到病毒，如表面抗原（HBsAg）抑制剂REP 2139和REP 2165，其他如RNAi疗法、治疗性乙肝疫苗、反义分子等在临床试验中也观察到大幅度的表面抗原降低。当然，这些药物的实际临床效用仍有待进行更长时间更大规模的临床试验加以证实。
在涌现诸多靶向病毒生命周期不同阶段或靶向宿主因子的新药同时，很遗憾也观察到某类新药甚至还未能实现上市便已出现病毒耐药情况发生，如衣壳抑制剂AB-506、GLP-26等，这无疑给治愈性慢乙肝新药研发带来更艰巨挑战。现有的土拨鼠模型、鸭模型、小鼠模型、树鼩模型、猴模型和猪模型等只能部分模拟人体环境，更好的HBV感染动物模型的研究仍有待突破。现有标志物如HBV DNA、HBeAg等尚无法完全满足临床需求，新兴生物标志物如HBV RNA、cccDNA、HBV pgRNA、抗-HBc、HBcrAg等进行全面检测的时机由于条件限制还未完全成熟，都有待未来研究加以彻底解决。无疑这些问题都将直接影响到治愈性慢乙肝新药研发，目前炙手可热的人工智能技术应用于生物医药研发测试已展现出潜力，但仍有待实际临床观察。
13.结语随着对乙肝病毒相关作用机制的逐步了解，靶向病毒生命周期各个步骤或直接靶向宿主因子的全新在研药物也在不断涌现，然而目前尚未有全新作用机制药物获得批准上市甚至进入III期临床，待 II/III 期临床试验的研究终点业界都能达成一致，现有的基础理论研究、动物模型研究、药物研发测试、新兴生物标志物检测等条件都实现长足突破或许有机会看到效用更强的全新作用机制药物上市。
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